元顺帝妥欢帖睦尔至正十三年，即1353年正月，张士诚秘密联络了十七名胆大的盐民，积极筹备武装暴动。事关重大，为了防止秘密泄露，张士诚他们把起义的地点选在了白驹场附近的草堰场。一天夜里，十八名热血盐民在草堰场的北极殿中歃血为盟，抄起挑盐用的扁担，在寒风中悄悄摸进盐警邱义的家中，把这个平日里为害乡邻的恶霸乱棍打死。随后，十八个人又冲进当地富户家中，打开仓库，把粮食和钱财分发给当地的老百姓，接着一把火把房屋烧了个干净。
张士诚建立新政权。在盐场干活的盐丁们正嫌工作太苦太累，于是共同推举张士诚为首，攻下了泰州。高邮府的知府李齐招降了他们，但是他们不久又叛逃出去，杀掉了行省参政赵琏，同时攻取了兴化，在德胜湖，即今天江苏兴化附近集结，有一万多人。元朝廷派人拿着“万户”的委任状去招降他们，张士诚嫌官太小，不接受。他用欺骗手段杀死了李齐，偷袭占据了高邮，自称“诚王”，国号“大周”，年号“天佑”。
元至正十四年九月，即1354年，张士诚树大招风，大元朝的丞相脱脱率百万大军来攻，把高邮团团围住，当时的张士诚，叫天不灵，呼地不应，悔得肠子都青，连扇自己嘴巴怪自己招摇惹事。最惨的是，他想投降都不行，脱脱铁定了心攻下高邮后要尽屠当地兵民，以在江南树威示警。人算不如天算，脱脱遭朝中奸臣算计，元顺帝一纸诏书把他就地解职押往吐蕃，半路毒酒赐死。至于那“百万大军”。一时星散，群龙无首，张士诚终能逃出生天，率一股人马逃出高邮当流寇去也。
元至正十六年二月。即1356年，张士诚攻陷平江，即今江苏苏州市，接着又攻陷湖州、松江及常州等路。他把平江，即今天的苏州改为隆平府，张士诚从高邮迁都到这里。就以承天寺为办公场所，盘腿坐在大殿中，在梁上射三箭作为标识。这一年，朱元璋也攻下集庆，即今江苏南京市。派遣杨宪向张士诚传达友好的意思。在给张士诚的信中，朱元璋写道：“过去东汉初年，甘肃天水隗嚚称雄，现在足下也在姑苏称王，事势相等。我十分为足下高兴。与邻邦保持友好，各自安守辖境，这是古人崇尚的美德，我心里十分仰慕。希望今后我们能够互通信使，不要被谗言所迷惑，致使产生边界纠纷。”张士诚收到朱元璋的信，扣住杨宪。也不回信。后来竟然派遣水军进攻镇江，结果被徐达在龙潭击败。朱元璋随即派徐达和汤和攻常州。张士诚派兵来援救，大败，损失了姓张和姓汤的两员战将，这才写信求和，请求每年送给明军粮食二十万石。黄金五百两，白金三百斤。朱元璋回信，限令他放回杨宪，每年只要送五十万石粮食就行了。张士诚又不搭理了。
早先张士诚攻下平江，即苏州。随即就派兵攻嘉兴。结果当地驻军元朝的守将、苗族大帅杨完者多次打败张士诚的军队。于是他派张士德绕道攻破杭州。杨完者回兵救援，张士德又吃了败仗，逃了回来。次年，朱元璋派耿炳文攻取长兴，徐达攻取常州，吴良等攻取江阴，张士诚的军队西面、南面都被堵住，势力逐渐衰落。不久，徐达率兵攻下宜兴，然后进攻常熟。张士德迎战失败，被前锋赵德胜活捉。张士德，小名叫九六，善于打仗，有谋略，能得将士的喜欢，浙西地区都是他打下来的。张士德被捉住后，张士诚非常郁闷。朱元璋想留在张士德来招降张士诚。张士德派人偷偷地给张士诚送信，叫他投降元朝。于是张士诚就决定请求向元军投降。江浙行省右丞相达识帖睦迩将此事报告给朝廷，元朝廷封张士诚为太尉，他手下的文武官员都按级别封了官。张士德押送到金陵，即今天的南京以后，拒绝进食，最后饿死。张士诚虽然不再称王，但是，仍然和以前一样拥有武装和土地。达识帖睦迩在杭州与杨完者有矛盾，私下里召来了张士诚的军队。张士诚派史文炳偷袭杀掉杨完者，就占据了杭州。顺帝派人向张士诚要粮，赐给他龙衣和御酒。张士诚从海上往大都送粮十一万石，每年都送这么多。这样，张士诚更加骄横，让他的部下歌功颂德，要求元朝廷封他为王，元朝廷没有答应。
张士诚盛极而衰。元至正二十三年，即1363年九月，张士诚又自立为吴王，尊他的母亲曹氏为王太妃，按照王的身份地位设置属官，在城里另外建造了府第。他让弟弟张士信为浙江行省左丞相，把勾结他袭击杨完者的达识帖睦迩囚禁在嘉兴。元朝廷再来要粮食就不给了。他手下有个参军叫俞思齐，字中孚，泰州人，劝谏张士诚说：“过去我们是‘贼’的身份，当然可以不给大都送粮，现在是元朝的臣子，怎么可以不进贡粮食呢？”张士诚大怒，去推桌案，结果扑到在地。俞思齐看劝不动他，就装病逃走了。那时，张士诚占据的地盘，南到绍兴，北超过徐州，到达济宁的金沟，西边占据汝宁府、颍州、濠州、泗州，东边直到大海，纵横两千余里，带甲的将士数十万。以弟弟张士信和女婿潘元绍为心腹，以左丞徐义、李伯升、吕珍为爪牙，以参军黄敬夫、蔡彦文、叶德新等人为智囊团，以元朝的学士陈基、右丞饶介掌管秘书工作。他还喜欢招揽宾客，所赠送的车马、居室、家具之类很多。那些侨居在杭州和当地贫穷无依靠的人都争着来投靠他。
占据吴地，即今江苏南部地区以后，这一带很多年都没有战事了，因此人口多，经济也很繁盛，张士诚就逐渐变得奢侈、骄纵起来，不想过问政务。他的弟弟张士信、女婿潘元绍更是贪婪敛财，金玉珍宝和古代的书法名画，都是堆满了屋子。天天唱歌跳舞使自己高兴。他手下的将帅们也拖拖拉拉不肯服从命令，每当有战斗，都在那儿装病，索要大量的田宅、封赏高官。然后才肯出兵打仗。刚到军中，就拉来大量的丫环、小妾、乐器，在前线吹拉弹唱，或者就招揽那些能说会道的游谈之士，赌博、踢球，都不把军务放在心上，到打了败仗、失去了地盘，张士诚也一概不去过问。过后不久，还是让他们领兵打仗。
张士诚最后败于朱元璋。朱元璋的地盘就在张士诚的旁边。张士诚多次派兵进攻常州、江阴、建德、长兴、诸全，都没有取胜。只好退回；而朱元璋派邵荣攻湖州，胡大海攻绍兴，常遇春攻杭州，也没能攻下。廖永安被张士诚俘虏，谢再兴叛变投降张士诚。正赶上朱元璋与陈友谅相持不下，也没有能力管张士诚的事。陈友谅也派人约张士诚夹攻朱元璋，但是张士诚想当个旁观者，表面上答应了陈友谅，最后还是没有行动。等到朱元璋攻下武昌，消灭了陈友谅，率领军队回到南京。就命令徐达等人谋划攻取淮东地区，先后打下泰州、通州，包围了高邮。张士诚派水军从长江逆流而上，救援高邮。朱元璋亲自率领军队击退了张士诚的水军。徐达等人于是拿下高邮，夺取淮安，淮北一带都落入明军的手中。
元至正二十六年。即1366年9月，朱元璋以徐达为大将军，常遇春为副将军，率二十万精兵，集中主力消灭张士诚。朱元璋诡计多端。足智多谋，命二将不要先攻苏州，反而直击湖州，“使其疲于奔命，羽翼既疲，然后移兵姑苏，取之必矣！”有如此伟大战略家，不胜也难。二将依计，徐达等率诸将发龙江，别遣李文忠趋杭州，华云龙赴嘉兴，以牵制张士诚兵力。诸将苦战。在湖州周围，东吴兵大败，大将吕珍及外号“五太子”的张士诚养子等骁勇大将皆兵败投降，其属下六万精兵皆降。湖州城中的张士诚“司空”李伯升本想自杀“殉国”，为左右抱持不死，不得已也投降。
到了年底，在朱亮祖大军逼迫下，杭州守将谢五，即叛将谢再兴之弟，也被迫开城门投降。如此，东吴左右膀臂皆失，平江成为孤城，面临南西北三面被围之势。平江城坚，一直打了十个月，才最终攻克。
在派军出发打张士诚的同时，朱元璋派大将廖永忠“迎接”小明王，行于瓜州时，廖永忠入舱把韩林儿一刀砍死。然后把船凿沉，施施然回来复命。从此以后，朱元璋再也用不着打“龙凤”年号。杀韩林儿之事，当时后世不少人皆认定是朱元璋指使，但也有历史研究者认为此举实是廖永忠多事，丑表功媚主。朱元璋大可封韩林儿一个王号什么的软禁般养起来，用不着干这么“此地无银三百两”的小人事体。当时老朱算厚道，没有像司马氏对成济那样“嫁祸”于他，但估计他心中很是鄙薄廖永忠的为人。
元至正二十七年，即1367年，太祖吴元年，见围城三月不下，朱元璋也不着急，从建康发来“最高指示”：“将在外，君不御，古之道也。自后军中缓急，将军便宜行之。”徐达接书感奋，更加细心和卖命。
朱元璋见张士诚龟缩平江，志在必得，但也怕攻城死人太多。他原本之意就是围之困之，让老张最终不支出城投降。同时，老朱不断派人送书城内，以钱缪、窦融相比拟，劝老张自动归服。张士诚倔强，不报。
至正二十七年，即1367年七月，张士诚见城中粮余渐尽，他又是厚道好人，干不出杀人为食的恶事，便率绰号“十条龙”的上万亲军冒险突围。出城后，望见城左西吴兵队阵严整，心虚不敢犯，便转至舟门，向常遇春营垒杀来。这下可是遇到了煞星，常遇春有勇有谋，百战良将，挥兵直前，与东吴兵激烈厮杀。同时，他又指挥善舞双刀的猛将王弼从另路绕出，夹击东吴兵，把张士诚万余扈卫精兵皆挤逼于沙盆潭中，杀掉十分之三，溺死十分之七，张士诚本人马惊堕水，几乎被淹死。亲兵冒死把他救起，以肩舆扛上，复逃回城中。
过了十来天，缓过劲来，张士诚咬咬牙，又亲自率兵从胥门突出。出于玩命心理，张士诚军勇锐不可当，打得正面拦击的常遇春部招架不住。如此天致良机，本来能突围，站在城头上的张士诚弟弟张士信不知是坏了哪根神经，大呼：“军士打累了，可以歇兵”，马上鸣金收兵。张士诚等人愣怔之余，常遇春复振，掉头进击，把东吴兵打得大败，“自是张士诚不敢复出”。
形势危急如此，张士信这个倒霉蛋丝毫不知愁，总是没事人一样大城楼子上张盛宴，遍摆银椅，与亲信左右饮美酒，食佳肴。风度是大将的，计策是无脑的。仆从向他进献一个大水蜜桃，张士信欣赏久之，刚张嘴要吃，忽然城下发巨炮，恰恰打中张士信，这位爷脑袋被击烂，与桃汁一起四溅飞迸。
兵败弟死，张士诚仍旧很顽强，指挥城中兵民抵抗，杀伤不少西吴兵马。十月间，徐达展开总攻，百道攻城，东吴军终于无法支撑下去，城市被敌军攻陷。
张士诚在府邸中闻城溃，对其妻刘氏说：“我兵败且死，你怎么办？”刘氏良德妇人，冷静答道：“君勿忧，妾必不负君。”说完话，她怀抱两个幼子，在齐云楼下积柴薪，与张士诚诸妾登楼，自缢前令人纵火焚楼。
当时正是日暮时分。大英雄张士诚真是日暮途穷，独自呆坐室中良久，望着齐云楼的大火若有所思。然后，他投带上梁，准备上吊自杀。张士诚旧将李伯升受徐达谕指，到处寻找张士诚，刚好发现前主人在半空蹬腿，忙上前解救下来，号哭劝道：“九四英雄，还怕不保一命吗！”徐达立即押张士诚上船，由水路送往建康。其间，张士诚一直坚卧舟中绝食。被押送建康中书省后，朱元璋派李善长“劝降”，张士诚大骂，两个人几乎动手。
张士诚临死前还不知所以亡，对朱元璋说：“天日照尔不照我。”朱元璋以他杀伤太多明军，而将其斩首。